Ông gia nhập Đảng Cộng sản Việt Nam vào ngày 4/2/1983.[2]

Tháng 9 năm 2008, ông được Ban Bí thư điều động làm Phó Bí thư Thành ủy Đà Nẵng. Tháng 1 năm 2011, ông được bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XI.

Ngày 20/11/2010, Đại hội đại biểu lần thứ nhất Đảng bộ Khối Doanh nghiệp Trung ương đã kết thúc sau 3 ngày làm việc. Đại hội đã bầu Ban Chấp hành Đảng bộ gồm 37 người. Ông Trương Quang Nghĩa, nguyên Phó Bí thư Đảng ủy Khối Doanh nghiệp Trung ương được bầu giữ chức Bí thư Đảng bộ Khối nhiệm kỳ 2010-2015.[9]

Ngày 23 tháng 6 năm 2012, ông được Bộ Chính trị điều động giữ chức Bí thư Tỉnh ủy Sơn La thay ông Thào Xuân Sùng chuyển sang nhận nhiệm vụ khác.[10]

Ngày 9/3/2015, ông Tô Huy Rứa, Ủy viên Bộ Chính trị, Bí thư Trung ương Đảng, Trưởng ban Tổ chức Trung ương đã công bố quyết định của Bộ Chính trị về việc điều động ông Trương Quang Nghĩa, Ủy viên Trung ương Đảng, nguyên Bí thư Tỉnh ủy Sơn La giữ chức Phó trưởng Ban Kinh tế Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam.[11][12]

Tháng 01 năm 2016, ông tiếp tục được Đại hội Đảng khóa XII bầu vào Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XII.

Ngày 7 tháng 10 năm 2017, ông Trương Quang Nghĩa được Bộ Chính trị Ban Chấp hành Trung ương Đảng Cộng sản Việt Nam khóa XII phân công giữ chức Bí thư Thành ủy Đà Nẵng thay ông Nguyễn Xuân Anh bị cách chức Bí thư thành ủy Đà Nẵng và cho thôi Ủy viên Trung ương Đảng.[13]